Prosessen der en celle kan drepe seg selv kalles programmert celledød (PCD). Denne mekanismen har flere varianter og spiller en viktig rolle i fysiologien til forskjellige organismer, spesielt flercellede. Den vanligste og godt studerte formen for CHF er apoptose.
Hva er apoptose
Apoptose er en kontrollert fysiologisk prosess for selvdestruksjon av celler, karakterisert ved gradvis ødeleggelse og fragmentering av innholdet med dannelse av membranvesikler (apoptotiske legemer), som deretter absorberes av fagocytter. Denne genetiske mekanismen aktiveres under påvirkning av visse interne eller eksterne faktorer.
Med denne varianten av død går ikke celleinnholdet utover membranen og forårsaker ikke betennelse. Dysregulering av apoptose fører til alvorlige patologier som ukontrollert celledeling eller vevsdegenerasjon.
Apoptose er bare én av flere former for programmert celledød (PCD), så det er en feil å identifisere disse konseptene. Til de kjentetyper cellulær selvdestruksjon inkluderer også mitotisk katastrofe, autofagi og programmert nekrose. Andre mekanismer for PCG er ennå ikke studert.
Årsaker til celleapoptose
Årsaken til å utløse mekanismen for programmert celledød kan være både naturlige fysiologiske prosesser og patologiske endringer forårsaket av indre defekter eller eksponering for eksterne uheldige faktorer.
Vanligvis balanserer apoptose prosessen med celledeling, regulerer antallet og fremmer vevsfornyelse. I dette tilfellet er årsaken til HGC visse signaler som er en del av homeostase-kontrollsystemet. Ved hjelp av apoptose blir engangsceller eller celler som har fylt sin funksjon ødelagt. Dermed er det økte innholdet av leukocytter, nøytrofiler og andre elementer av cellulær immunitet etter slutten av kampen mot infeksjon eliminert nettopp på grunn av apoptose.
Programmert død er en del av den fysiologiske syklusen til reproduksjonssystemene. Apoptose er involvert i prosessen med oogenese, og bidrar også til eggets død i fravær av befruktning.
Et klassisk eksempel på involvering av celleapoptose i livssyklusen til vegetative systemer er høstløvfall. Selve begrepet kommer fra det greske ordet apoptosis, som bokstavelig t alt oversettes som "fallende".
Apoptose spiller en viktig rolle i embryogenese og ontogenese, når vev endres i kroppen og visse organer atrofi. Et eksempel er forsvinningen av membranene mellom fingrene på lemmene til noen pattedyr eller halens død under metamorfose.frosker.
Apoptose kan utløses av akkumulering av defekte endringer i cellen som følge av mutasjoner, aldring eller mitotiske feil. Et ugunstig miljø (mangel på næringsstoffer, oksygenmangel) og patologiske ytre påvirkninger mediert av virus, bakterier, toksiner etc. kan være årsaken til lanseringen av CHC. Dessuten, hvis den skadelige effekten er for intens, så gjør ikke cellen det har tid til å utføre apoptosemekanismen og dør som et resultat utvikling av den patologiske prosessen - nekrose.
Morfologiske og strukturelle-biokjemiske endringer i cellen under apoptose
Prosessen med apoptose er preget av et visst sett med morfologiske endringer, som kan observeres ved mikroskopi i et vevspreparat in vitro.
Hovedtrekkene som er karakteristiske for celleapoptose inkluderer:
- gjenoppbygging av cytoskjelettet;
- forsegl celleinnhold;
- kromatinkondensering;
- kjernefragmentering;
- reduksjon av cellevolum;
- rynking av membrankonturen;
- bobledannelse på celleoverflaten,
- ødeleggelse av organeller.
Hos dyr kulminerer disse prosessene i dannelsen av apoptocytter, som kan bli oppslukt av både makrofager og nabovevsceller. Hos planter skjer ikke dannelsen av apoptotiske legemer, og etter nedbrytningen av protoplasten forblir skjelettet icellevegg.
I tillegg til morfologiske endringer, er apoptose ledsaget av en rekke omorganiseringer på molekylært nivå. Det er en økning i lipase- og nukleaseaktiviteter, som medfører fragmentering av kromatin og mange proteiner. Innholdet av cAMP øker kraftig, strukturen til cellemembranen endres. I planteceller observeres dannelsen av gigantiske vakuoler.
Hvordan skiller apoptose seg fra nekrose
Hovedforskjellen mellom apoptose og nekrose ligger i årsaken til celledegradering. I det første tilfellet er kilden til ødeleggelse de molekylære verktøyene til selve cellen, som opererer under streng kontroll og krever utgifter til ATP-energi. Ved nekrose oppstår passiv opphør av livet på grunn av ytre skadevirkninger.
Apoptose er en naturlig fysiologisk prosess designet på en slik måte at den ikke skader omkringliggende celler. Nekrose er et ukontrollert patologisk fenomen som oppstår som følge av kritiske skader. Derfor er det ikke overraskende at mekanismen, morfologien og konsekvensene av apoptose og nekrose i mange henseender er motsatte. Det er imidlertid også fellestrekk.
| Prosesskarakteristikk | apoptose | Nekrose |
| cellevolum | reduksjoner | økende |
| membranintegritet | maintained | violated |
| inflammatorisk prosess | mangler | utvikler |
| ATP-energi | expending | ikke brukt |
| kromatinfragmentering | available | present |
| et kraftig fall i ATP-konsentrasjon | er | er |
| resultat av prosessen | fagocytose | frigivelse av innhold i det intercellulære rommet |
Ved skade utløser cellene mekanismen for programmert død, inkludert for å forhindre nekrotisk utvikling. Nyere studier har imidlertid vist at det finnes en annen ikke-patologisk form for nekrose, som også omtales som PCD.
Biologisk betydning av apoptose
Til tross for at apoptose fører til celledød, er dens rolle i å opprettholde normal funksjon av hele organismen veldig stor. Følgende fysiologiske funksjoner utføres på grunn av PCG-mekanismen:
- opprettholde en balanse mellom cellespredning og død;
- oppdatering av vev og organer;
- eliminering av defekte og "gamle" celler;
- beskyttelse mot utvikling av patogen nekrose;
- endring av vev og organer under embryogenese og ontogenese;
- fjerne unødvendige elementer som har oppfylt sin funksjon;
- eliminering av celler som er uønskede eller farlige for kroppen (mutant, svulst, infisert med virus);
- forebygging av infeksjon.
Dermed er apoptose en av måtene å opprettholde cellevevshomeostase.
I planterapoptose utløses ofte for å blokkere spredningen av vevsinfiserer parasittiske agrobakterier.
stadier av celledød
Det som skjer med en celle under apoptose er resultatet av en kompleks kjede av molekylære interaksjoner mellom forskjellige enzymer. Reaksjoner fortsetter som en kaskade, når noen proteiner aktiverer andre, og bidrar til den gradvise utviklingen av dødsscenarioet. Denne prosessen kan deles inn i flere stadier:
- Induksjon.
- Aktivering av proapoptotiske proteiner.
- Aktivering av caspase.
- Ødeleggelse og restrukturering av celleorganeller.
- Danning av apoptocytter.
- Forberedelse av cellefragmenter for fagocytose.
Syntesen av alle komponentene som er nødvendige for å lansere, implementere og kontrollere hvert trinn er genetisk basert, og derfor kalles apoptose programmert celledød. Aktiveringen av denne prosessen er under streng kontroll av regulatoriske systemer, inkludert ulike hemmere av CHG.
Molekylære mekanismer for celleapoptose
Utviklingen av apoptose bestemmes av den kombinerte virkningen av to molekylære systemer: induksjon og effektor. Den første blokken er ansvarlig for den kontrollerte lanseringen av ZGK. Det inkluderer de såk alte dødsreseptorene, Cys-Asp-proteaser (kaspaser), en rekke mitokondrielle komponenter og pro-apoptotiske proteiner. Alle elementer i induksjonsfasen kan deles inn i triggere (deltaker i induksjon) og modulatorer som gir transduksjon av dødssignalet.
Effektorsystemet består av molekylære verktøy som sikrer degradering og restrukturering av cellulære komponenter. Overgangen mellom den første og andre fasen skjer på stadiet av den proteolytiske caspase-kaskaden. Det er på grunn av komponentene i effektorblokken at celledød skjer under apoptose.
Apoptosefaktorer
Strukturelle-morfologiske og biokjemiske endringer under apoptose utføres av et visst sett med spesialiserte cellulære verktøy, hvorav de viktigste er kaspaser, nukleaser og membranmodifikatorer.
Kaspaser er en gruppe enzymer som kutter peptidbindinger ved asparaginrester, og fragmenterer proteiner til store peptider. Før utbruddet av apoptose er de tilstede i cellen i en inaktiv tilstand på grunn av inhibitorer. Hovedmålene for kaspaser er kjernefysiske proteiner.
Nukleaser er ansvarlige for å kutte DNA-molekyler. Spesielt viktig i utviklingen av apoptose er den aktive endonukleasen CAD, som bryter kromatinregioner i regionene til linkersekvenser. Som et resultat dannes fragmenter med en lengde på 120-180 nukleotidpar. Den komplekse effekten av proteolytiske kaspaser og nukleaser fører til deformasjon og fragmentering av kjernen.
Cellemembranmodifikatorer - bryter asymmetrien til bilipidlaget, og gjør det til et mål for fagocytiske celler.
Nøkkelrollen i utviklingen av apoptose tilhører caspases, som gradvis aktiverer alle påfølgende mekanismer for nedbrytning og morfologisk omorganisering.
Rollen til caspase i mobilnettetdød
Caspase-familien inkluderer 14 proteiner. Noen av dem er ikke involvert i apoptose, mens resten er delt inn i 2 grupper: initiatoriske (2, 8, 9, 10, 12) og effektorer (3, 6 og 7), som ellers kalles annenlags caspaser. Alle disse proteinene syntetiseres som forløpere - prokaspaser, aktivert av proteolytisk sp altning, hvis essens er løsrivelsen av det N-terminale domenet og delingen av det gjenværende molekylet i to deler, deretter assosiert til dimerer og tetramerer.
Initiator-kaspaser kreves for å aktivere en effektorgruppe som viser proteolytisk aktivitet mot ulike vitale cellulære proteiner. Andre lag caspase-substrater inkluderer:
- DNA-reparasjonsenzymer;
- p-53 proteinhemmer;
- poly-(ADP-ribose)-polymerase;
- hemmer av DNase DFF (ødeleggelse av dette proteinet fører til aktivering av CAD-endonuklease), etc.
Det totale antallet mål for effektorkaspaser er mer enn 60 proteiner.
Hemming av celleapoptose er fortsatt mulig på stadiet med aktivering av initiatorprokaspaser. Når effektorkaspaser er aktivert, blir prosessen irreversibel.
Apoptoseaktiveringsveier
Signaloverføring for å starte celleapoptose kan utføres på to måter: reseptor (eller ekstern) og mitokondriell. I det første tilfellet aktiveres prosessen gjennom spesifikke dødsreseptorer som oppfatter eksterne signaler, som er proteiner fra TNF-familien (tumornekrosefaktor) eller Fas-ligander lokalisert på overflatenT-killers.
Reseptoren inkluderer 2 funksjonelle domener: et transmembrant (designet for å binde seg til liganden) og et "dødsdomene" orientert inne i cellen, som induserer apoptose. Mekanismen til reseptorveien er basert på dannelsen av et DISC-kompleks som aktiverer initiatorkaspaser 8 eller 10.
Samling begynner med interaksjonen av dødsdomenet med intracellulære adapterproteiner, som igjen binder initiatorprokaspaser. Som en del av komplekset omdannes sistnevnte til funksjonelt aktive caspaser og utløser en ytterligere apoptotisk kaskade.
Mekanismen til den interne banen er basert på aktivering av den proteolytiske kaskaden av spesifikke mitokondrielle proteiner, hvis frigjøring kontrolleres av intracellulære signaler. Frigjøringen av organellkomponenter skjer gjennom dannelsen av enorme porer.
Cytochrome c spiller en spesiell rolle i lanseringen. En gang i cytoplasmaet binder denne komponenten av elektrotransportkjeden seg til Apaf1-proteinet (en apoptotisk proteaseaktiverende faktor), noe som fører til aktivering av sistnevnte. Apaf1 blir deretter bundet av initiatorprokaspaser 9, som utløser apoptose ved hjelp av en kaskademekanisme.
Kontroll av den interne banen utføres av en spesiell gruppe proteiner fra Bcl12-familien, som regulerer frigjøringen av intermembrankomponenter i mitokondrier til cytoplasmaet. Familien inneholder både pro-apoptotiske og anti-apoptotiske proteiner, og balansen mellom disse avgjør om prosessen vil bli lansert.
En av de kraftige faktorene som utløser apoptose av mitokondriemekanismen er reaktiveformer for oksygen. En annen betydelig induser er p53-proteinet, som aktiverer mitokondriebanen i nærvær av DNA-skade.
Noen ganger kombinerer starten av celleapoptose to måter samtidig: både ekstern og intern. Sistnevnte tjener vanligvis til å forbedre reseptoraktivering.
