Fenotiazinderivater er en av de viktigste gruppene av legemidler i moderne farmakologi, brukt i behandling av psykiske lidelser og andre patologier. Oppdagelsen av neuroleptiske og antipsykotiske effekter ble gjort ved en tilfeldighet, under utviklingen av antiallergiske legemidler. I tillegg til de grunnleggende egenskapene er de preget av et bredt spekter av effekter på menneskekroppen, som i stor grad avhenger av den kjemiske strukturen til forbindelsene.
Generell beskrivelse
Fenotiazinderivater er hovedrepresentantene for moderne antipsykotika. Fenotiazin, hvorfra stoffene i denne farmakologiske gruppen er syntetisert, ble tidligere brukt i medisin som et anthelmintisk og antiseptisk stoff, men for tiden har det mistet sin betydning. Nå brukes det i landbruket som et insektmiddel og anthelmintisk middel. Dette stoffet har verken psykotiske eller nevrotrope egenskaper.
I 1945 fant franske forskere at når N-dialkylaminoalkylradikaler blir introdusert i formelendu kan få forbindelser med antipsykotisk aktivitet.
Generelt kan den kjemiske strukturen til nevroleptiske derivater representeres som følger:
Farmakologisk handling
Blant fenotiazinderivater er det oppnådd legemidler som har følgende effekt:
- antihistamin;
- spasmodisk;
- antipsykotisk;
- beroligende;
- antidepressiv;
- hypotermisk (nedgang i kroppstemperatur);
- antiarytmisk;
- vasodilaterende;
- antiemetic;
- øke aktiviteten til andre legemidler: smertestillende, krampestillende og sovemedisiner.
På grunn av den milde karakteren til den beroligende effekten, kalles slike medikamenter beroligende midler (fra latin tran-quillns - stille, rolig). Med utviklingen av midlene til denne gruppen har leger muligheten til å gripe inn i de mentale prosessene til en person. Hovedmekanismen for deres handling er å blokkere effekten av adrenalin på den retikulære dannelsen av hjernen. Hypofyse-binyrebarksystemet er involvert i denne prosessen.
Det første mye brukte stoffet var Aminazin. 10 år etter mottaket ble den allerede brukt av rundt 50 millioner mennesker. Tot alt er rundt 5000 fenotiazinderivater blitt syntetisert. Av disse er rundt førti aktivt brukt i terapeutisk praksis.
Anvendelsesområde for nevroleptika - fenotiazinderivater
Antipsykotiske legemidler brukes mot følgende sykdommer:
- Psykiske lidelser: schizofreni; nevrasteni; delirium, hallusinasjoner; nevroser; søvnløshet; angst og frykt; følelsesmessig spenning; økt eksitabilitet; delirium tremens og andre.
- Vestibulære lidelser.
- Kirurgi: som kombinert generell anestesi.
Noen legemidler har en mer utt alt antipsykotisk egenskap, mens andre er aktive antipsykotika. Fenotiazinderivater fra de alifatiske og piperazinseriene kombinerer antipsykotisk aktivitet (eliminering av delirium, automatisme) og en beroligende effekt.
Fysiske og kjemiske egenskaper
Hovedegenskapene til disse forbindelsene er:
- Utseende - Hvitt krystallinsk pulver (noe kremaktig), luktfritt.
- Hygroskopisitet (absorber fuktighet fra luften).
- God løselighet i vann, alkoholer, kloroform. Forbindelsene er uløselige i eter og benzen.
- Rask oksidasjon. I dette tilfellet kan et radikal deles av, sulfoksider, salpetersyre og andre stoffer dannes. Prosessen akselereres av lysets virkning. I kjemi brukes svovelsyre, kaliumbromat eller jodat, bromvann, hydrogenperoksid, kloramin og andre reagenser for å oksidere disse forbindelsene.
- Oksidasjonsprodukter av derivater løses godt opp iorganiske løsemidler. De er m alt i lyse farger (rød-rosa, gul-rosa, lilla). Denne egenskapen brukes til å oppdage og kvantifisere fentiazinmedisiner så vel som deres metabolitter i ulike kroppsvæsker.
- Manifestasjon av grunnleggende egenskaper. Når de reageres med syrer, danner de s alter som har de samme løselighetsegenskapene.
- I lys kan disse stoffene og løsningene deres få en rosa farge.
Fenotiazinderivater forekommer ikke i naturen. De oppnås syntetisk ved ekstraksjon med organiske løsningsmidler fra alkaliske vandige løsninger. Medisiner oppbevares på et tørt, mørkt sted, tett lukket (for å beskytte mot oksidasjon).
Farmakokinetikk
Nevroleptika, fenotiazinderivater, tas opp i blodet hovedsakelig i tarmen. Siden de er hydrofobe i naturen, letter dette deres interaksjon med proteiner. De er hovedsakelig lokalisert i hjernen, leveren og nyrene.
Utskillelsen av fentiazinderivater skjer i urinen og delvis i avføringen. I urinen oppdages de hovedsakelig i form av metabolitter, som kan være flere titalls typer når du tar medisinen. Den biologiske transformasjonen av disse stoffene i menneskekroppen skjer i henhold til følgende hovedreaksjoner:
- oksidasjon, dannelse av sulfoksider, sulfoner;
- demetylering;
- aromatisk hydroksylering.
Toksikologi
Som med andre psykotrope stoffer, manifesteres bivirkninger og toksiske effekter også i fentiazinderivater. I toksikologisk kjemi beskrives et stort antall forgiftninger, som ofte oppstår når de kombineres med andre legemidler (antibiotika, insulin, barbiturater og andre). Å ta disse medisinene i store doser kan være dødelig.
Disse stoffene kan samle seg i menneskekroppen. Terapeutiske doser utskilles sakte (for eksempel utskilles "Aminazin" i en dose på 50 mg / dag innen 3 uker). Naturen til forgiftning med legemidler med fenotiazinderivater avhenger av alder, kjønn, dose og har ikke spesifikke symptomer. Etter døden er disse forbindelsene og deres metabolitter i stand til å vedvare i menneskekroppen i 3 måneder. Diagnostisering av forgiftede pasienter utføres ved å studere urin og blod.
Kvantitativ bestemmelse av derivater utføres på flere måter:
- syre-basetitrering;
- cerimetri (redokstitrering med cerium);
- spektrofotometrisk metode (brukes til å analysere fabrikkproduserte legemidler);
- Kjeldahl-metoden;
- jodometri;
- fotokolorimetrisk metode;
- gravimetri;
- indirekte kompleksometrisk titrering.
klassifisering
Av arten av den utt alte farmakologiske virkningen skilles to hovedgrupper av disse legemidlene:
- 10-alkylderivater (nevroleptiske, beroligende og antiallergiskeeffekt);
- 10-acylderivater (brukes i behandling av hjerte- og karsykdommer).
Fenotiazinalkylderivatene inkluderer "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". De har en lipofil gruppe med et tertiært nitrogen i posisjon 10 (se strukturdiagrammet ovenfor). Acylderivatene inkluderer "Moracizin", "Etacizin", som inneholder en karboksylgruppe i strukturen til aktive molekyler.
Det er også en annen klassifisering - etter arten av radikalene ved nitrogenatomene. Sammenlignende egenskaper for virkningen av fentiazinderivater og deres fordeling på dette grunnlaget er gitt i tabellen nedenfor.
| Gruppe av derivater | Hovedfarmakologisk effekt | Typisk representant | Hyppighet av bivirkninger |
| Alifatisk | Mild antipsykotisk og beroligende middel | Chlorpromazine | Moderate |
| Piperaziner | Sterk antipsykotisk, antiemetisk, moderat antidepressiv, aktivering | Trifluoperazine | Høy |
| Piperidin | Mild antipsykotisk, beroligende, anti-angst, korrigerende atferd | Thioridazine | Low |
Blant den nye generasjonen medikamenter er følgende:
- antidepressiva ("Ftorocyzine");
- betyr som utvider koronarkarene ("Nonachlazine");
- antiarytmiske legemidler ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetic ("Tietylperazin").
Alifatiske derivater
Alifatiske fenotiazinderivater inkluderer legemidler som:
- Klorpromazinhydroklorid (handelsnavn er Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazine").
- Propazin ("Promazin").
Et av de mest brukte legemidlene i denne gruppen er klorpromazin. Den har følgende effekt:
- antipsykotisk (reduserer vrangforestillinger, hallusinasjoner hos pasienter med schizofreni, reduserer aggressivitet);
- beroligende (eliminering av affekt, reduksjon av fysisk aktivitet, fjerning av akutt psykose);
- sovepiller (i høye doser);
- anxiolytisk (reduserer frykt, angst, spenning);
- antiemetisk (noen ganger brukt til å kontrollere alvorlige oppkast);
- antiallergisk (blokkerer histaminreseptorer);
- muskelavslappende (avspenningmuskler);
- hypotermisk (nedgang i kroppstemperatur på grunn av undertrykkelse av det termoregulatoriske senteret i hypothalamus);
- økt anestesi, sovemedisiner og andre medikamenter som deprimerer sentralnervesystemet.
Piperazin-derivater
Piperazin-fenotiazinderivater inkluderer:
- Meterazine.
- Proklorperazin.
- Fluphenazine hydrochloride ("Fluphenazine", "Fluphenazine", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thioproperazin.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazinhydroklorid ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Methophenazate ("Frenolon").
Disse legemidlene er mer aktive som antipsykotika, men de gir også mer utt alte bivirkninger (ekstrapyramidale lidelser). Frenolon har det minste antallet slike komplikasjoner.
Trifluoperazin er et typisk antipsykotikum fra gruppen av fentiazinderivater. Det har en mer aktiv effekt i behandling av psykose enn klorpromazin. Beroligende og adrenoblokkerende virkning reduseres. Perfenazin og trifluoperazin brukes ofte som effektive antiemetika ved sykdommer forårsaket av strålingseksponering. Moditen-depot er preget av en lengre virkning enn andre legemidler i denne gruppen (den terapeutiske effekten varer i 1-2 uker).
Pipedine-derivater
Piperidingruppefenotiazinderivater inkluderer følgende legemidler:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
Disse legemidlene er mindre aktive og har færre bivirkninger. De har en god beroligende effekt uten døsighet. På grunn av deres større sikkerhet blir de ofte foreskrevet til pasienter i høy alder. Men når de tas i høye doser, kan de forårsake kardiotoksiske effekter og ødeleggelse av netthinnen. Pipotiazin har en langtidseffekt i en måned, så det brukes i behandling av alvorlige psykiske lidelser i polikliniske omgivelser.
Kontraindikasjoner og overdose
Kontraindikasjoner angående bruk av typiske antipsykotika for hver av de tre gruppene angitt ovenfor er vist i tabellen:
| Medikamentnavn | Restrictions | Overdose |
| "Chlorpromazine" |
1. Graviditet og ammeperiode. 2. Individuell intoleranse overfor komponentene. 3. Koma, CNS-depresjon. 4. Alvorlig lever- eller nyresvikt. 5. Kolelithiasis og urolithiasis. 6. Akutt cerebrovaskulær ulykke og hjerneskade i den akutte perioden. 7. Redusert produksjon av skjoldbruskhormoner. 8. Hjertesvikt på stadiet av dekompensasjon, alvorlige hjertepatologiervaskulært system. 9. Tromboemboli, blodsykdommer. 10. Ulcerøse lesjoner i mage-tarmkanalen (i den akutte perioden). 11. Vinkel-lukkende glaukom. 12. Barns alder opptil 1 år. |
Nevroleptisk syndrom (høy muskeltonus, psykiske lidelser, feber), hypotensjon, giftig leverskade, hypotermi |
| "Trifluoperazine" |
1. Pp. 1-4, 8, 9 av forrige rettsmiddel. 2. Barn under 3 år. |
Hypotensjon, arytmi, takykardi, forstyrrelser i visuell persepsjon og reflekser, sjokk, kramper, desorientering, respirasjonsdepresjon, rastløshet, hypotermi, pupillutvidelse. |
| "Thioridazine" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (se "Klorpromazin"). 2. Porfyrinsykdom. 3. Depresjon. 4. Med forsiktighet, utnevne pasienter med patologier i henhold til paragrafene. 4, 7, 10, 11 (se "Klorpromazin"), samt alkoholmisbruk, brystkreft, prostatahyperplasi, epilepsi, nedsatt luftveisfunksjon, Reyes syndrom og i høy alder. |
Døsighet, vannlatingsproblemer, koma, forvirring, munntørrhet, hypotensjon, kramper, respirasjonsdepresjon. |
Bivirkninger
De fleste fenotiazin-baserte nevroleptika er "typiske" når det gjelder bivirkninger, det vil si at de forårsaker ekstrapyramidale lidelser (tegnparkinsonisme):
- økt muskeltonus;
- tremor;
- motorisk retardasjon (bremsing av aktive bevegelser);
- maskefjes, sjelden blinking;
- frysing i én stilling og andre symptomer som øker gradvis.
Fenotiazin-antipsykotika forårsaker følgende vanligste bivirkninger:
- desorientering i verdensrommet;
- allergiske reaksjoner på hud og slimhinner, pigmentering, følsomhet for sollys;
- menstruasjonsuregelmessighet;
- galaktoré (unormal sekresjon av melk fra brystkjertlene, ikke assosiert med amming);
- spastiske sammentrekninger av musklene i ansikt og nakke;
- impotens;
- brystforstørrelse;
- hypertermi;
- reduksjon i blodtrykk og dets svingninger;
- motorisk rastløshet, rastløshet;
- takykardi;
- døsig;
- redusert produksjon av spytt- og fordøyelseskjertler, følelse av munntørrhet;
- nedsatt gastrointestinal motilitet;
- hemolytisk anemi;
- urinretensjon.
Mange av disse stoffene er vanedannende når de tas over lang tid.
Interaksjon med andre legemidler
Begrensninger på samtidig administrering av fentiazinderivater er assosiert med fenomenene som fører til overdose, ogbivirkninger. Det anbefales ikke å kombinere dem med følgende stoffer:
- alkohol (økte beroligende egenskaper);
- legemidler som reduserer blodtrykket ved hypertensjon, betablokkere (utvikling av ortostatisk hypotensjon);
- "Bromocriptine" (en økning i konsentrasjonen av prolaktin i blodet, som fører til hormonelle forstyrrelser);
- legemidler som deprimerer sentralnervesystemet (antikonvulsiva, narkotiske smertestillende midler, barbiturater, sovemedisin) - forekomst av alvorlige depressive tilstander og andre psykiske lidelser;
- legemidler for behandling av hypertyreose (overaktiv skjoldbruskkjertel) og produkter som inneholder litium, da dette øker sannsynligheten for ekstrapyramidale lidelser og øker alvorlighetsgraden deres;
- antikoagulanter (utvikling av agranulocytose, klinisk manifestert i form av hyppige infeksjonssykdommer, ulcerøse lesjoner i slimhinnene; dets komplikasjoner er giftig hepatitt, lungebetennelse, nekrotisk enteropati).
For mer informasjon om indikasjoner, kontraindikasjoner og bivirkninger, se instruksjonene for disse legemidlene.
